Primary and
hospital care
Immunostimulation pour la prévention et le traitement des infections aiguës des voies respiratoires
Volet 1: Infections dans la pratique

Immunostimulation pour la prévention et le traitement des infections aiguës des voies respiratoires

Fortbildung
Martina Germann
Autres auteurs
Anina Hilfiker, Benedikt M. Huber, Claudia Rosamilia, Tanja Grandinetti, Bernhard Wingeier, Gisela Etter, Peter Christiaan Carp, Jeanette Kurath, Werner C. Albrich, Professor Philip Tarr
Édition
2019/11
DOI:
https://doi.org/10.4414/phc-f.2019.10139
Prim Hosp Care Med Int Gen. 2019;19(11):345-349
Affiliations
* Ces auteurs ont contribué de façon égale au manuscrit.
a Medizinische Universitätsklinik, Infektiologie und Spitalhygiene, Kantonsspital Baselland, Bruderholz, Universität Basel; b Zentrum für Integrative Pädiatrie, Klinik für Pädiatrie, HFR Fribourg – Kantonsspital, Fribourg; c Allgemeine Innere Medizin FMH, Röschenz BL; d Allgemeine Innere Medizin, Ambulatorium Dreispitz, Münchenstein BL; e Abteilung Pädiatrie, Klinik Arlesheim BL; f Allgemeine Innere Medizin FMH, FA Homöopathie (SVHA), Richterswil ZH; g Pédiatre FMH, AFC Homéopathie (SSMH), Yverdon-les-Bains VD; h Allgemeine Innere Medizin FMH, Bottighofen TG; i Infektiologie und Spitalhygiene, Kantonsspital St.Gallen

Publié le 06.11.2019

Chaque année en automne, lorsque la «saison des refroidissements» commence, nous sommes à nouveau confrontés à un grand nombre d’infections des voies respiratoires. Dans ce contexte, de nombreux patients demandent quelles sont les possibilités permettant de prévenir ou traiter les infections des voies respiratoires en renforçant le système immunitaire. Des preuves solides existent pour certains produits qui présentent un effet immunostimulant.

Série Infectiologie

Dans la pratique, les infections et les défenses immunitaires sont des thèmes centraux. Ils offrent d’excellentes opportunités de collaboration interdisciplinaire, de vérification de concepts courants et d’intégration de méthodes des médecines complémentaires. Philip Tarr est interniste et infectiologue à ­l’hôpital cantonal de Bâle-Campagne, et il mène un programme national de recherche PNR 74 sur le scepticisme vis-à-vis des vaccins. Il attache beaucoup d’importance à une médecine centrée sur les patients ainsi qu’à des articles pertinents pour la pratique, que nous allons publier régulièrement dans cette série du Primary and Hospital Care.

Introduction

Dans la pratique, les infections aiguës des voies respiratoires sont fréquentes. Qu’on les appelle refroidissement, rhinite, sinusite ou bronchite, ces distinctions linguistiques ont rarement des conséquences thérapeutiques en médecine conventionnelle, car les infections des voies respiratoires sont la plupart du temps causées par des virus. A l’exception de la grippe, il n’existe pas de vaccins contre elles, et les antibiotiques n’ont pas d’effet clinique pertinent ni sur la durée des symptômes, ni sur le taux de complications [1]. Depuis peu, cela vaut également pour les angines à streptocoques: les antibiotiques ne sont clairement indiqués que dans des cas exceptionnels (voir notre article à ce sujet dans le Forum Médical Suisse du 17 juillet 2019 [2]).
De nombreux autres traitements sont également peu efficaces en cas d’infections aiguës des voies respiratoires. En font partie les antitussifs, les antihistaminiques et les bêtamimétiques [3], les corticostéroïdes inhalés, oraux ou intranasaux [4, 5], ainsi que les ­inhalations à la vapeur chaude [6–9]. Il existe en conséquence un intérêt pour les préparations auxquelles on attribue une action immunostimulante et une efficacité clinique dans la prévention ou le traitement des infections aiguës des voies respiratoires. Ces produits jouissent d’une grande popularité, ce qui est certainement aussi dû à la sensibilisation croissante des médecins et des patients: un seul traitement antibiotique peut déjà endommager la flore bactérienne normale [10] et favoriser les résistances [11]. Les fabricants soulignent ainsi l’origine naturelle de leurs préparations immunostimulantes. L’objectif de cet article est de donner un éclairage critique sur les données actuellement disponibles concernant ces produits. Nous aborderons les probiotiques dans un article séparé de cette série du Primary and Hospital Care.
Dans l’intérêt d’une médecine centrée sur les patients, il est essentiel de souligner que les études ou méta-analyses ne démontrent que l’efficacité moyenne d’un produit. Toutefois, étant donné que les différents produits peuvent avoir une efficacité supérieure ou inférieure à la moyenne chez les patients individuels, en pratique, un produit peut parfaitement être utilisé à titre d’essai pour soulager les symptômes et améliorer le bien-être.

Quel nombre de refroidissements par an est considéré comme normal?

Il s’agit d’un thème central: une appréciation réaliste peut déjà avoir un effet apaisant. Les refroidissements sont globalement plus fréquents que ce que l’on pense, y compris chez les personnes par ailleurs en bonne santé (tab. 1) [12]. Ainsi, 10–15% des enfants en bonne santé présentent plus de 12 refroidissements par an. Un déficit immunitaire est rarement présent, il s’agit ­parfois d’anomalies de la sphère ORL ou d’allergies [13]. Toutefois, il n’est pas rare que les patients s’inquiètent d’être atteints d’une maladie grave. Souvent, indiquer qu’il y a «quelque chose dans l’air» et qu’ils ne sont donc pas les seuls à présenter ces symptômes apporte déjà un soulagement. Il est utile d’informer les patients quant à la durée des symptômes à escompter, car un ­refroidissement dure plus souvent qu’on ne le croit de 10 à 14 jours. Dans un quart des cas, la toux persiste 3 semaines ou plus. Notamment chez les patients ­fragiles, très âgés ou immunodéprimés, la prudence est de mise; un refroidissement qui, après 1 semaine, ­s’aggrave au lieu de s’améliorer ou la survenue tardive de fièvre constituent des signaux d’alerte.
Tableau 1: Fréquence des refroidissements selon l’âge [12].
– Les refroidissements sont plus fréquents chez les enfants que chez les adultes.
– Les jeunes enfants souffrent plus souvent de refroidissements (5–6×/an) que les enfants plus âgés (3–4×/an), ce qui est probablement lié à l’immaturité du système immunitaire et aux circonstances anatomiques (par ex. diamètre plus étroit de la trompe d’Eustache et des bronches).
– Les adultes souffrent plus souvent de refroidissements (2–3×/an) que les séniors (1×/an).
– Les enfants gardés en dehors du foyer (par ex. dans des crèches) présentent env. 50% de refroidissements en plus que les enfants gardés à la maison.
– Les personnes en contact avec de jeunes enfants (par ex. parents, personnes gardant des enfants) présentent ­davantage de refroidissements.

Les produits immunostimulants sont-ils efficaces pour le traitement et la prévention des infections?

Dans le cadre d’une méta-analyse Cochrane de 2012 [14], 35 études contrôlées contre placebo portant sur l’efficacité de différents produits prétendument immunostimulants chez les enfants ont été analysées. Parmi ces derniers figuraient des produits bactériens, des extraits de plantes et des préparations synthétiques. Les auteurs sont parvenus à la conclusion suivante: chez les enfants avec des infections des voies respiratoires à répétition ou un taux d’exposition élevé (par ex. dans les crèches, à l’école primaire ou dans les foyers), ces produits montrent une certaine efficacité. La diminution moyenne de la fréquence des infections était tout de même de 39%, ce qui correspond à 1,2 épisode d’infection en moins par an. Il n’a pas été possible de formuler des conclusions plus précises, car la qualité des études était dans l’ensemble insuffisante. Les études ont la ­plupart du temps été publiées dans des journaux avec peu d’impact, présentaient parfois des résultats contradictoires et ont analysé de (trop) petits nombres de patients. En outre, d’autres facteurs d’influence centraux n’ont souvent pas été pris en considération, par ex. la saison, la fréquence des infections avant l’utilisation du produit, l’asthme, la cohabitation avec des fumeurs, la garde des enfants en dehors du foyer ou le nombre de frères et sœurs. Toujours est-il que la plupart des produits n’avaient pas ou peu d’effets indésirables.
Dans les lignes qui suivent, nous allons nous pencher sur certaines des préparations populaires en Suisse. Il convient au préalable de souligner que les défenses immunitaires de l’organisme sont de façon générale plus actives en cas de fièvre. La mesure qui est donc probablement la plus essentielle est le renoncement aux anti­pyrétiques non nécessaires [15, 16], dont il est démontré qu’ils peuvent diminuer les réactions immunitaires [17–19].

Echinacée

En Suisse, les préparations contenant des constituants de la racine et de la plante de l’échinacée pourpre (Echinacea purpurea) sont disponibles sous forme de comprimés, gouttes et boissons chaudes [20]; in vitro, des effets immunomodulateurs et antiviraux ont été documentés [21–24]. Une étude menée auprès de 719 patients n’a montré qu’un raccourcissement non significatif de la durée des symptômes d’une demi-journée pour le traitement [25]. En revanche, dans une étude conduite avec 473 patients atteints de grippe, une boisson chaude à base d’échinacée a présenté une efficacité similaire à celle de l’oseltamivir [26]. Avec l’échinacée, les effets ­indésirables étaient plus rares, et après 10 jours, le nombre de patients asymptomatiques était même plus élevé que sous traitement par oseltamivir.
Une analyse Cochrane de 2014 n’a pas trouvé d’association claire entre l’utilisation thérapeutique de l’échinacée et la durée des symptômes en cas de refroidissement. Dans le cadre d’une utilisation prophylactique, 43% (échinacée) contre 56% (placebo) des participants à l’étude ont souffert d’un refroidissement (number needed to treat NNT = 7,8) [27]. Dans une autre méta-analyse conduite avec de l’échinacée en prophylaxie, un NNT de 6 a été calculé, et la durée des symptômes était plus courte de 0–3,8 jours (en moyenne 1,4 jour) [28]. Dans ces études, différentes préparations à base d’échinacée ont été testées. Il existe des indices suggérant que les produits à base d’échinacée sont plus efficaces lorsqu’ils sont utilisés immédiatement et pas seulement 1 à 2 jours après le début des symptômes [29]. Une étude actuellement en cours à l’hôpital cantonal de Saint-Gall évalue si une préparation plus fortement ­dosée pourrait être plus efficace [30].
Dans une étude d’une durée de 4 mois, 39% des volontaires sains sous échinacée contre 50% sous placebo ont présenté un refroidissement (NNT = 9); la durée des différents refroidissements n’était pas plus courte que sous placebo (4–5 jours pour les deux groupes) [23]. De plus, une étude suisse de 2018 a analysé l’effet prophylactique chez les enfants. Les résultats complets ne sont pas encore publiés, mais la durée des épisodes de refroidissement était plus courte de 1,2–1,7 jour, et le nombre d’épisodes de refroidissement était réduit de 49% [31]. Avec une préparation d’association à base d’échinacée (plus propolis et vitamine C), au moins une infection des voies respiratoires est survenue chez 53% des enfants, contre 89% des enfants pour le groupe placebo (NNT = 2,8) [32].

Pelargonium

Le Pelargonium sidoides (EPs 7630, Kaloba®) correspond à l’extrait de racine d’une plante de la famille des géraniacées originaire d’Afrique du Sud, qui peut notamment être pris sous forme de gouttes ou de comprimés pour le traitement des infections aiguës des voies respiratoires. Des effets antibactériens, antiviraux, immunomodulateurs et expectorants sont attribués au Pelargonium[33–35]. Une méta-analyse Cochrane de 2013 a analysé huit études randomisées en double aveugle et, dans le cadre de la prise thérapeutique sous forme de gouttes, elle a montré un raccourcissement pertinent de la durée des symptômes surtout en cas de bronchite aiguë; les comprimés ont présenté une efficacité faible ou inexistante. Dans l’ensemble, la qualité des données de ces études a été évaluée comme étant modérée, et il existait des indications suggérant un biais de publication [36–37]. Dans le cadre de l’utilisation de Pelargonium pendant une infection des voies respiratoires supérieures, les symptômes ont été soulagés, et 20% des enfants ont souffert d’une crise d’asthme contre 48% des enfants sous placebo [38].
En Suisse, une éventuelle utilisation prophylactique aurait lieu en off label et sans données solides. Selon les guidelines suisses sur la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), l’EPs 7630 administré dans un contexte prophylactique a montré des résultats encourageants [39]. En cas d’exacerbations fréquentes, il a contribué à une utilisation réduite des antibiotiques, à de plus longs intervalles entre les exacerbations ainsi qu’à une meilleure qualité de vie [40, 41].

Vitamine D

La vitamine D est un thème à la mode. Jusqu’à 50% des Américains prennent une supplémentation en vitamine D [42]. D’un autre côté, l’apport insuffisant en ­vitamine D est également fréquent en Suisse: pendant les mois d’hiver, un taux sérique de 25-OH-vitamine-D de 50 nmol/l (correspond à 20 ng/ml) n’est atteint que chez env. 40% de la population en raison de l’exposition insuffisante aux UV [43]. L’utilisation de la vitamine D en cas d’ostéoporose [44] et de tuberculose [45, 46] est bien étudiée; de grandes études randomisées publiées récemment [47] n’ont en revanche pas pu montrer l’effet attendu sur les événements cardiovasculaires ou l’accident vasculaire cérébral. Un taux de vitamine D bas est probablement plutôt la conséquence que la cause d’un mauvais état de santé [48].
Concernant ses effets sur le système immunitaire, des études observationnelles ont montré que les enfants avec un déficit en vitamine D présentaient davantage de refroidissements [49], ainsi qu’une évolution plus sévère en cas d’asthme exacerbé par une infection [50] ou de bronchiolite [51]. Mais un traitement par vitamine D présente-t-il un bénéfice en cas d’infections aiguës des voies respiratoires? Deux grandes méta-analyses et revues ainsi qu’une revue systématique de méta-analyses et d’études randomisées suggèrent que cela pourrait être le cas [48, 52]. La qualité des études était bonne. Il convient de prendre en considération les faits suivants: l’administration quotidienne et hebdomadaire de vitamine D était efficace, tandis que les doses de bolus d’au moins 30 000 unités n’ont pas réduit les infections des voies respiratoires, et ce également chez les personnes avec un déficit en vitamine D [52]. En particulier les patients avec un taux de 25-OH-vitamine-D de moins de 25 nmol/l ont profité de la supplémentation (32% de ces patients ont souffert de plus d’une infection des voies respiratoires sous vitamine D contre 60% sous placebo, ce qui représente 70% d’infections en moins; NNT = 4). Chez les patients avec des taux plus élevés, l’effet de la vitamine D était moindre: 59% des patients ont souffert d’une infection des voies respiratoires sous vitamine D contre 65% sous placebo, soit 25% d’infections en moins (NNT = 20). En outre, 18% des volontaires sous vitamine D contre 25% de ceux sous placebo ont présenté une exacerbation de l’asthme liée à l’infection; dans le même temps, la fonction pulmonaire s’est améliorée sous ­vitamine D [53]. Chez les personnes avec des taux sériques de vitamine D normaux ou dans la norme inférieure (>30 nmol/l), trois études randomisées et une méta-analyse n’ont montré aucun effet de la supplémentation en vitamine D sur l’incidence des infections des voies respiratoires [43, 44, 54, 55]. En cas de BPCO, une petite étude (aussi menée exclusivement chez des patients avec un déficit en vitamine D) a montré que la supplémentation en vitamine D entraînait une diminution des exacerbations de 43% (1,8 vs 3,5 exacerbations par patient-année) [56].

Zinc

Des résultats encourageants existent quant au traitement des infections aiguës des voies respiratoires au moyen du zinc. Une méta-analyse de 2012 (17 études, 2 121 patients) a montré un raccourcissement de la durée des symptômes de 2,6 jours par rapport au placebo chez les adultes mais pas chez les enfants. Les auteurs ont évalué le bénéfice global comme étant incertain, car les préparations de zinc ont conduit à des effets indésirables, tels que des nausées ou un goût désagréable, dans env. 65% des cas [57]. Dans une méta-analyse de 2016 (trois études, 199 patients), la prise d’une préparation à base d’acétate de zinc en l’espace de 24 heures après le début des symptômes a raccourci la durée des symptômes de presque 3 jours, soit de 36–40%. Les effets indésirables étaient tout aussi rares dans le groupe du zinc que dans celui du placebo [58, 59].
Les facteurs suivants s’opposent à un traitement par zinc réussi: pour atteindre une concentration locale élevée dans la muqueuse nasale, la préparation de zinc doit être sucée [60] et les préparations avec des doses de moins de 75 mg/jour semblent inefficaces. En outre, l’acétate de zinc pourrait être le plus efficace [61], mais les préparations disponibles en Suisse se limitent au gluconate de zinc et au citrate de zinc [62].

OM-85 (Broncho-Vaxom®)

Ce «lysat» de 21 souches bactériennes inactivées a montré des effets immunomodulateurs in vitro [63]. Toutefois, la plupart des infections des voies respiratoires sont causées par des virus. Dans une méta-analyse Cochrane portant sur des enfants avec des infections des voies respiratoires fréquentes, une diminution des épisodes de refroidissement de 36% a été montrée, ce qui représente une diminution moyenne d’1,2 épisode par an chez les enfants de moins de 18 ans [14]. Des résultats similaires ont été obtenus dans une méta-analyse suisse chez des enfants (diminution d’1,15 épisode par an) [64]. Le doute persiste quant à la pertinence de cette réduction, notamment chez les enfants qui présentaient jusqu’à huit épisodes de refroidissement par an auparavant.
Une étude publiée en 1997 menée chez des hommes âgés (âge moyen de 70 ans) atteints de BPCO pendant une période d’observation de 6 mois n’a pas montré de diminution des exacerbations et des hospitalisations, mais elle a tout de même montré une diminution des jours d’hospitalisation de 55% [65]. Chez des hommes un peu plus jeunes (âge moyen: 57 ans) atteints de BPCO légère, une étude suisse-allemande a décelé une tendance non significative à la diminution (réduction de 24%) des exacerbations [66] (remarque: plus de deux exacerbations nécessitant un traitement par an sont considérées comme fréquentes [67]).
Selon deux méta-analyses [68, 69] et les guidelines suisses sur la BPCO [39], l’état des données ne se prête pas à la recommandation de l’OM-85 en cas de BPCO. L’agence européenne des médicaments (EMA) déconseille l’utilisation thérapeutique de lysats bactériens (pour le traitement des infections des voies respiratoires), car il n’existe pas de données d’efficacité solides quant à ces derniers [70].

Sport

Outre les avantages pour la santé incontestables de l’activité physique, certaines études suggèrent que le sport présente également une action prophylactique contre les infections des voies respiratoires [71–80], mais seulement en cas d’activité physique régulière déjà avant l’infection [79, 81, 82]. Dans une grande étude, l’effet favorable s’est limité aux personnes qui ont indiqué être exposées à un stress élevé [83]. Un entraînement très intensif peut toutefois être contre-productif: ainsi, dans plusieurs études, les sportifs d’élite présentaient plus d’infections des voies respiratoires que les sportifs de loisir ou les personnes qui ne pratiquaient pas d’activité physique [84, 85]. Une analyse ­Cochrane de 2015 décrit la qualité des données comme étant malheureusement trop faible dans l’ensemble pour pouvoir émettre une recommandation sûre [86].

Autres mesures

Il existe quelques mesures supplémentaires qui présentent potentiellement un effet immunologique ou épidémiologique efficace:
– Une durée de sommeil de moins de 7 heures pourrait avoir un effet défavorable sur le système immunitaire et, dans une étude contrôlée, elle était associée à un risque de refroidissement trois fois plus élevé après l’inoculation nasale expérimentale de rhinovirus [87].
– Le gargarisme à l’eau du robinet a réduit le risque de refroidissement lorsqu’il était réalisé au moins trois fois par jour [88], mais ce n’était toutefois pas le cas dans une autre étude avec réalisation du gargarisme deux fois par jour [89].
– Le lavage des mains s’est montré efficace lorsqu’il était réalisé au moins 10 fois par jour [90]. Une autre étude dans laquelle les sujets ont lavé leurs mains toutes les 3 heures pendant la journée n’a pas trouvé d’effet protecteur [91].
– Dans une étude, les lavements de nez à l’eau salée ont montré une efficacité modeste, aussi bien en prévention qu’en traitement, se traduisant par une réduction du nombre d’épisodes de refroidissement, de l’utilisation d’antibiotiques et de l’absentéisme scolaire [92, 93]. En outre, ces lavements sont potentiellement plus efficaces que les sprays nasaux à l’eau salée [94]. D’après une petite étude menée auprès de 68 patients, la solution saline hypertonique était efficace pour le soulagement des symptômes en cas d’infections aiguës des voies respiratoires et a réduit la durée des symptômes ainsi que le taux de contagion [95]. Des études en aveugle ne sont par nature pas possibles ici et les effets placebo pourraient donc être importants [93].
– La vitamine Cen prévention était en général inefficace, mais elle pourrait prévenir les refroidissements chez les soldats et les sportifs pratiquant des sports extrêmes. En outre, à des doses très élevées de 1–2 g par jour, les éventuels épisodes de refroidissement ultérieurs pourraient être quelque peu plus courts et légers. La vitamine C en traitement était inefficace [96].
– Les huiles essentielles pourraient présenter des effets antiviraux et expectorants, et sont efficaces par voie topique en cas d’infections aiguës des voies respiratoires. Ainsi, la friction de Vicks VapoRub® sur la poitrine améliore la qualité du sommeil, aussi bien pour l’enfant atteint de refroidissement que pour ses parents en bonne santé [97].
– D’autres préparations à base de plantes, par ex. BNO-101/BNO-1016 (Sinupret®, un mélange de constituants de cinq plantes locales), qui sont employées sous différentes formes d’administration, ont montré une atténuation des symptômes par rapport au placebo dans des études randomisées de qualité modérée [98, 99]. Concernant les autres produits qui contiennent des huiles essentielles, il existe moins de données solides [100–103].
– Dans une étude contrôlée, une cuillère de miel a conduit à l’amélioration des symptômes chez des enfants atteints de refroidissement [104], notamment des symptômes de toux souvent déplorés [105]. Le miel ne doit pas être administré au cours de la première année de vie.
– Un complément alimentaire à base d’ail était efficace en prévention dans une étude randomisée [106].
– A la fois pour les produits tendance, tels que le gingembre et le kimchi, et pour le bouillon de poule, il n’existe pas encore d’études randomisées.

Résumé pour la pratique

Infections aiguës des voies respiratoires: préparations immunostimulantes populaires en Suisse
– Echinacea purpurea: Moins de refroidissements observés dans le cadre de l’utilisation en prophylaxie, et raccourcissement de la durée des symptômes pour l’utilisation en tant que traitement dans une méta-analyse; pour le traitement de la grippe, l’efficacité de la boisson chaude est comparable à celle de l’oseltamivir.
– Pelargonium sidoides (EPs 7630, Kaloba®): Notamment en cas de bronchite aiguë, les gouttes ont montré un raccourcissement pertinent de la durée des symptômes ainsi qu’une réduction considérable des crises d’asthme chez les enfants. Résultats encourageants également en cas de BPCO.
– Vitamine D: Une supplémentation en vitamine D réduit la fréquence des infections aiguës des voies respiratoires, surtout chez les personnes avec un déficit en vitamine D. Les doses de bolus semblent être inefficaces.
– Vitamine C: Peut prévenir les refroidissements chez les sportifs pratiquant des sports extrêmes et atténuer quelque peu les symptômes des éventuels épisodes de refroidissement. Utilisée en tant que traitement, la vitamine C semble inefficace.
– Zinc: Raccourcissement de la durée des symptômes de quelques jours observé chez les adultes. L’acétate de zinc pourrait être le plus efficace, mais les préparations disponibles en Suisse se limitent au gluconate de zinc et au citrate de zinc.
– OM-85 (Broncho-Vaxom®): Chez les enfants avec des infections des voies respiratoires fréquentes, une diminution du nombre d’épisodes de refroidissement peut être observée.
– BNO 101/BNO 1016 (Sinupret®): Peut potentiellement atténuer les symptômes.
WCA: Activité de conférencier pour et financement de recherche par Bioforce AG (toutes les sommes ont été versées à l’institution de WCA). PT: Activité de conférencier pour Schwabe Pharma (toutes les sommes ont été versées à l’institution de PT). Les auteurs n’ont pas déclaré d’obligations financières ou personnelles en lien avec le présent article.
Prof. Dr méd. Philip Tarr
Medizinische ­Universitätsklinik
Kantonsspital Baselland
CH-4101 Bruderholz
philip.tarr[at]unibas.ch
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