La dyslipidémie constitue un facteur de risque cardiovasculaire important. La discordance entre les recommandations américaines et la prise de position restrictive du Swiss Medical Board sur la prise en charge des dyslipidémies a soulevé de nombreuses questions. Des modifications du style de vie sont dans tous les cas recommandées. Selon les données actuelles, les statines restent le traitement additionnel de choix en prévention cardiovasculaire secondaire. En situation de prévention primaire, l’instauration d’un traitement médicamenteux dépend du score de risque cardiovasculaire de PROCAM adapté à la Suisse après avoir exclu une forme secondaire ou familiale. En cas de risque cardiovasculaire faible, on ne recommande plus de cible de LDL à atteindre, et la prise en charge doit être axée sur les modifications du style de vie uniquement.
Introduction
Les débats de ces dernières années au sujet du traitement par statines, ainsi que la discordance entre les recommandations américaines de l’American College of Cardiology et l’American Heart Association (ACC/AHA) [1, 2], proposant d’étendre le nombre de patients à traiter, et celles du Swiss Medical Board [3], au contraire plus restrictives, a suscité de nombreux questionnements, en particulier auprès des médecins de famille, quant aux indications et à la pertinence d’un traitement par cette classe médicamenteuse. Les articles de la presse grand public, les émissions et les livres remettant en doute le rôle du cholestérol dans les maladies cardiovasculaires ont de plus créé un grand doute chez les patients, y compris ceux à haut risque cardiovasculaire (RCV), en conduisant même certains à arrêter leur traitement [4]. Cet article a pour but de faire le point sur la conduite diagnostique et thérapeutique à tenir au cabinet médical concernant les dyslipidémies.
Classification et étiologies des dyslipidémies
Selon une classification simplifiée de Friedrickson [5], on distingue 3 groupes de dyslipidémies:
1) l’hypercholestérolémie pure, avec un LDL-cholestérol (LDL) supérieur au seuil recommandé dans les guidelines selon le RCV (à partir de 1,8 mmol/l);
2) l’hypertriglycéridémie pure, avec des triglycérides >5 mmol/l;
3) l’hyperlipidémie mixte, qui combine les 2 groupes ci-dessus.
En fonction de l’étiologie, on classe les dyslipidémies en formes:
– secondaires;
– familiales;
– polygénique et environnementale (la plus fréquente).
Les formes secondaires et familiales sont à exclure en 1er, car le RCV qui leur est associé et leur prise en charge sont différents de ceux de la forme polygénique et environnementale.
Démarche diagnostique
Causes secondaires et familiales
En présence d’une dyslipidémie, il faut d’abord exclure une forme secondaire, qui peut être notamment causée par l’hypothyroïdie, le diabète sucré de type 2, la consommation d’alcool, l’obésité, le tabagisme ou les médicaments, car la correction étiologique permet souvent une normalisation des valeurs lipidiques. Comme plusieurs de ces causes secondaires, comme l’obésité ou le diabète de type 2, sont également fréquentes chez les patients à RCV, la correction de la dyslipidémie avec correction du potentiel facteur étiologique permet de démontrer l’origine secondaire. Ensuite il convient de ne pas rater les formes familiales (touchant 1–2% de la population), car elles causent des maladies cardiovasculaires à un âge précoce. Dans ces formes familiales, les scores de risque sous-estiment massivement le RCV et ne sont donc pas valides. Le tableau 1 présente les critères devant faire suspecter la présence d’une dyslipidémie familiale. Des valeurs de LDL >5 mmol/l et/ou de triglycérides >5 mmol/l sont des «drapeaux rouges» qui devraient faire évoquer cette suspicion, mais ils ne sont pas suffisants pour poser le diagnostic. En effet, seuls 2% des patients avec un LDL >5 mmol/l ont une hypercholestérolémie familiale confirmée [6]. Un diagnostic clinique détaillé, souvent en collaboration avec un médecin spécialiste des lipides, permet de confirmer une hypercholestérolémie familiale dans la majorité des cas (mutation génétique retrouvée chez 60% des patients) [7]. Le traitement automatique de tout patient avec un LDL ≥4,9 mmol/l dès l’âge de 12 ans, comme recommandé dans les récents guidelines américains, favorise probablement un surtraitement de patients qui ont en fait une hypercholestérolémie polygénique commune [8].
Tableau 1: Critères devant faire suspecter une dyslipidémie familiale au cabinet médical.
Anamnèse
Antécédent personnel ou familial de maladie cardiovasculaire précoce1 Xanthomes tendineux ou gérontoxon chez un parent du 1er degré <45 ans
Status
Gérontoxon <45 ans et/ou xanthomes tendineux ou cutanés
1 surtout chez les hommes <55 ans, femmes <60 ans.
Détermination du risque cardiovasculaire et prise en charge thérapeutique
Les modifications du style de vie doivent toujours faire partie de la prise en charge en cas de dyslipidémie, indépendamment du RCV [2]. La détermination du RCV permet ensuite de définir l’indication médicamenteuse. En situation de maladies cardiovasculaires cliniques avérées, le RCV est par définition élevé et un traitement médicamenteux est par conséquent toujours indiqué (prévention secondaire). En situation de prévention primaire, le Groupe de travail Suisse Lipides et l’Athérosclérose (GSLA) propose d’utiliser le score PROCAM adapté à la Suisse pour évaluer le degré de RCV (fig. 1). Comme détaillé dans cette figure, chez les patients à RCV faible ou très faible, il n’est plus recommandé de les traiter par des médicaments et d’atteindre une cible spécifique de LDL et la prise en charge doit être axée sur les modifications du style de vie uniquement, ceci en raison de l’absence d’études chez ces patients et du nombre de patients à traiter extrêmement élevé pour potentiellement prévenir un événement cardiovasculaire.
Figure 1: Score PROCAM et recommandations de traitement adaptés à la Suisse (calcul sur www.gsla.ch).
Le tableau 2 détaille les classes médicamenteuses recommandées en fonction du type de dyslipidémie. Les statines restent le traitement le plus efficace et le mieux prouvé pour diminuer le LDL et l’incidence des événements cardiovasculaires associés à une hypercholestérolémie, avec un bénéfice maximal lors de RCV élevé. Après instauration du traitement, on recommande d’en suivre l’adhérence et la tolérance, et d’en contrôler l’efficacité biologique à 6 semaines (ou à 3 mois si le traitement est initié suite à un évènement vasculaire aigu, les valeurs biologiques étant initialement faussées et non interprétables). Dès stabilisation des valeurs lipidiques, un suivi annuel suffit.
Tableau 2: Choix des traitements hypolipémiants en fonction du type de dyslipidémie.
Conditions
Hypercholestérolémie pure (excès de LDL-cholestérol)
Hyperlipidémie mixte
Hypertriglycéridémie marquée (>5 mmol/l)
1er choix
Statine1
Statine1
Modifications du style de vie. Fibrate si insuffisant.
Alternatives, en cas d’intolérance ou d’interaction médicamenteuse
1 Classification des statines par ordre croissant d’intensité: fluvastatine, pravastatine, simvastatine, pitavastatine, atorvastatine, rosuvastatine. 2 Les inhibiteurs du PCSK9 peuvent être considérés dans les cas sévères suivants, souvent après avis d’un spécialiste des lipides, si les cibles ne sont pas atteintes et sous réserve de l’accord préalable de la caisse-maladie adulte avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère; adulte avec maladie cardiovasculaire athérosclérotique clinique; adulte ou enfant dès l’âge de 12 ans avec hypercholestérolémie familiale homozygote. 3 L’association statine + ézétimibe na montré un bénéfice sur les événements cliniques qu’en prévention secondaire. 4 L’association statine + fibrate est peu recommandée en raison du risque accru de myopathie, et l’association avec le gemfibrozil est contre-indiquée (risque de rhabdomyolyse).
Les combinaisons thérapeutiques, moins prouvées, peuvent être indiquées si la valeur cible de LDL n’est pas atteinte malgré la dose maximale tolérée de statine, surtout en prévention secondaire [9], ou chez les patients atteints de dyslipidémie familiale.
Les anticorps monoclonaux contre le PCSK9 (evolocumab, alirocumab), qui permettent une baisse additionnelle du LDL de 40–60%, y compris en ajout à une statine, représentent une nouvelle possibilité, en particulier lors de dyslipidémie familiale ou en prévention secondaire si les valeurs-cibles ne sont pas atteintes [10, 11]. Les 1ères études randomisées testant l’efficacité de ces médicaments sur les événements cardiovasculaires sont en cours et seront publiées en 2018. Les indications sont détaillées dans le tableau 2; le prix très élevé et la nécessité de demander un accord de remboursement à la caisse-maladie limitent pour le moment la prescription de cette classe thérapeutique aux cas les plus sévères, souvent après avis d’un spécialiste des lipides.
Contre-indications et effets indésirables des statines
Une cholestase importante, une insuffisance hépatocellulaire aiguë ou une cirrhose décompensée constituent des contre-indications absolues à un traitement par statine, alors qu’une cirrhose compensée, une NASH, une néphropathie chronique ou la prise d’un inhibiteur des cytochromes P-450 (par exemple antifongiques, macrolides, anticalciques, inhibiteurs des protéases) représentent des contre-indications relatives qui peuvent nécessiter une adaptation posologique.
Les myalgies diffuses (5–20% des patients en sont atteints en pratique clinique) représentent la première cause d’arrêt du traitement [12, 13]. Lors de symptôme musculaire (myalgie, faiblesse et/ou crampes), il faut doser les créatines kinases (CK) et évaluer la relation temporelle avec le début et l’arrêt du traitement. On peut ensuite tenter un rechallenge d’une autre statine, avec prudence en cas de myosite; en cas de rhabdomyolyse (insuffisance rénale et CK >40× la norme), la même statine ne doit pas être réutilisée [13]. Un dosage de routine des CK n’est en revanche pas indiqué [14].
La tolérance hépatique des statines est le plus souvent bonne, sauf chez les patients avec une maladie hépatique importante ou des problèmes d’alcoolisme. Les ALAT augmentent jusqu’à 2–3× la norme chez 0–3% des patients, le plus souvent durant les 12 premières semaines de traitement et lors de posologie élevée; l’évolution est généralement spontanément favorable. L’hépatite fulminante est très rare (0,0002%/an). Les enzymes hépatiques ne devraient être mesurées que dans les situations à risque (hépatites chroniques, abus d’alcool, interaction médicamenteuse potentielle). En cas d’augmentation des ALAT de >3× la norme ou de cholestase, il faut arrêter le traitement et exclure une autre étiologie.
Patients âgés
L’âge en tant que tel ne constitue pas une contre-indication absolue à débuter un traitement par statine en prévention secondaire, malgré le peu de données de la littérature chez les patients âgés de plus de 82 ans. En prévention primaire, les études n’ont pas montré de bénéfice de débuter une statine après 70–75 ans [15]. Si un traitement de statine est en cours, il peut être utile de discuter d’un arrêt avec le patient, notamment en cas de multimorbidité et de polymédication. Avant de débuter un nouveau traitement, on recommande de tenir compte de l’espérance de vie, que l’on peut par exemple estimer à l’aide de scores pronostiques (www.eprognosis.org [16]), de l’état fonctionnel et cognitif et des préférences du patient, ainsi que de la présence de polymédication et/ou de multimorbidité (ces deux derniers facteurs augmentant clairement le risque d’interaction médicamenteuse et d’effets indésirables).
Conclusion
La dyslipidémie constitue un facteur de RCV important. Il ne faut pas rater les causes secondaires et familiales, en raison de la prise en charge différente et du risque élevé d’événements cardiovasculaires précoces. Un traitement médicamenteux, en général par statine, est toujours indiqué en situation de prévention secondaire, mais dépend du degré de RCV en situation de prévention primaire.
Résumé pour le cabinet médical
Avant de prendre en charge une dyslipidémie, il faut exclure les formes secondaires et familiales, car les scores de RCV ne sont pas valables et le risque d’événements cardiovasculaires précoces élevé. Le traitement doit être individualisé selon le type de prévention (primaire ou secondaire). Les statines sont indiquées en prévention primaire chez les patients à RCV élevé, voire intermédiaire, et en prévention secondaire. En cas de RCV faible, seules les modifications du style de vie sont recommandées.
Correspondance
Professeur Nicolas Rodondi Médecin Chef de la Policlinique Médicale Clinique Universitaire de Médecine Interne Générale Hôpital de l’Ile, Université de Berne CH-3010 Berne Nicolas.Rodondi[at]insel.ch
Références
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2 Eckel RH, Jakicic JM, Ard JD, de Jesus JM, Houston Miller N, Hubbard VS, et al. 2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;129(25 Suppl 2):S76–99.
3 board Sm. Le traitement par statines en tant que prévention primaire des maladies cardiovasculaires. 2013.
4 Bezin J, Francis F, Nguyen NV, Robinson P, Blin P, Fourrier-Reglat A, et al. Impact of a public media event on the use of statins in the French population. Archives of cardiovascular diseases. 2016.
5 Fredrickson DS. An international classification of hyperlipidemias and hyperlipoproteinemias. Ann Intern Med. 1971;75(3):471–2.
6 Khera AV, Won HH, Peloso GM, Lawson KS, Bartz TM, Deng X, et al. Diagnostic Yield and Clinical Utility of Sequencing Familial Hypercholesterolemia Genes in Patients With Severe Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2016;67(22):2578–89.
7 Futema M, Shah S, Cooper JA, Li K, Whittall RA, Sharifi M, et al. Refinement of variant selection for the LDL cholesterol genetic risk score in the diagnosis of the polygenic form of clinical familial hypercholesterolemia and replication in samples from 6 countries. Clinical chemistry. 2015;61(1):231–8.
8 Brun N, Aubert CE, Nanchen D, Rodondi N. New guidelines for screening and management of familial dyslipidemia. Rev Med Suisse. 2016;12(508):435–9.
9 Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387–97.
10 Robinson JG, Colhoun HM, Bays HE, Jones PH, Du Y, Hanotin C, et al. Efficacy and safety of alirocumab as add-on therapy in high-cardiovascular-risk patients with hypercholesterolemia not adequately controlled with atorvastatin (20 or 40 mg) or rosuvastatin (10 or 20 mg): design and rationale of the ODYSSEY OPTIONS Studies. Clin Cardiol. 2014;37(10):597–604.
12 Rodondi N GB, Collet TH, Battegay E. Quels niveaux de cholestérol devrait-on traiter en Suisse? Forum Med Suisse. 2011;11(27):467–72.
13 Brosteaux C, Ruiz J, Buclin T, Kuntzer T, Rodondi N. Statins and muscular side-effects. Rev Med Suisse. 2010;6(239):510, 2–4, 6–7.
14 Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, Vladutiu GD, Raal FJ, Ray KK, et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J. 2015;36(17):1012–22.
15 Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet (London, England). 2002;360(9346):1623–30.
16 Lee SJ, Lindquist K, Segal MR, Covinsky KE. Development and validation of a prognostic index for 4-year mortality in older adults. JAMA. 2006;295(7):801–8.
